美國(guó)FDA警示孕20周或之后使用非甾體抗炎藥的羊水不足風(fēng)險(xiǎn)，建議孕20周或之后避免使用該類(lèi)藥物

  2020年10月15日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息，警示在孕20周或之后使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）可導(dǎo)致罕見(jiàn)且嚴(yán)重的胎兒腎臟問(wèn)題，可能引起宮內(nèi)羊水不足并出現(xiàn)并發(fā)癥。NSAIDs通常用于緩解疼痛和發(fā)熱，此類(lèi)藥物包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸和塞來(lái)昔布。懷孕約20周后，胎兒的腎臟會(huì)產(chǎn)生大部分羊水，因此腎臟問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致羊水不足。羊水為胎兒起到保護(hù)作用，幫助胎兒的肺、消化系統(tǒng)和肌肉的發(fā)育。雖然這一安全性問(wèn)題在部分醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)廣為人知，但FDA仍希望就此進(jìn)行更廣泛的宣傳，以教育其他專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的醫(yī)療人員和孕婦。上述安全性問(wèn)題影響所有通過(guò)處方方式獲得的非甾體抗炎藥，以及通過(guò)非處方藥（OTC）方式購(gòu)買(mǎi)的非甾體抗炎藥。

  數(shù)十年來(lái)，NSAIDs被廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、頭痛、感冒和流感等各種長(zhǎng)、短期疾病引起的疼痛和發(fā)熱，其作用是阻止體內(nèi)某些引起炎癥的化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)生。NSAIDs可單獨(dú)使用，也可以與其他藥物聯(lián)合使用，治療包括疼痛、感冒、咳嗽、流感和失眠在內(nèi)的多種疾病。NSAIDs主要包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、塞來(lái)昔布、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、美洛昔康、奧沙普秦、吡羅昔康等。NSAIDs的常見(jiàn)副作用包括胃痛、便秘、腹瀉、脹氣、燒心、惡心、嘔吐和頭暈。

  FDA回顧了孕期使用NSAIDs導(dǎo)致胎兒羊水不足或腎臟問(wèn)題的相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和報(bào)告給FDA的病例數(shù)據(jù)。截至2017年，F(xiàn)DA的FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中有35例與羊水不足或腎臟問(wèn)題相關(guān)的報(bào)告，均為嚴(yán)重報(bào)告。這一數(shù)字僅為提交給FDA的報(bào)告，因此可能還存在其他病例。有2名患腎衰竭的死亡新生兒，其母親在懷孕期間服用了NSAIDs，且均確認(rèn)存在羊水不足。另有3名患腎衰竭的死亡新生兒，其母親在懷孕期間服用了NSAIDs，但未確認(rèn)是否存在羊水不足。低羊水水平最早出現(xiàn)在孕20周。有11例報(bào)告在懷孕期間發(fā)現(xiàn)羊水不足，停用NSAIDs后羊水量恢復(fù)正常。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的病例信息與來(lái)自FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的病例信息類(lèi)似。文獻(xiàn)報(bào)告的檢測(cè)到低羊水水平時(shí)的NSAIDs用藥時(shí)間長(zhǎng)短不一，從48小時(shí)到數(shù)周不等。在大多數(shù)情況下，停用NSAIDs后3到6天內(nèi)情況可逆。在很多報(bào)告中，停用NSAIDs后羊水不足情況可好轉(zhuǎn)，而當(dāng)再次使用NSAIDs時(shí)，羊水不足也會(huì)再次出現(xiàn)。

  FDA警告稱(chēng)，孕20周或之后使用NSAIDs可能會(huì)導(dǎo)致胎兒腎功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致羊水過(guò)少，在某些情況下還會(huì)導(dǎo)致新生兒腎損害。平均而言，上述不良后果在使用NSAIDs數(shù)天到數(shù)周后就可以觀察到，但用藥48小時(shí)發(fā)生羊水過(guò)少的報(bào)道較少。停用NSAIDs后羊水過(guò)少的情況通?？赡?，但不總是可逆。羊水過(guò)少的并發(fā)癥可能包括胎兒肢體攣縮和肺成熟遲緩。在一些新生兒腎功能受損的上市后報(bào)告中，新生兒需要接受侵入性手術(shù)，如換血或透析。

  監(jiān)管措施

  針對(duì)NSAIDs的處方藥，F(xiàn)DA要求修改處方信息（prescribing information）的安全性信息，以描述可導(dǎo)致羊水不足的胎兒腎臟問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)。FDA建議，對(duì)于孕20周或之后的孕婦避免使用NSAIDs，而不是NSAIDs現(xiàn)有處方信息中提及的孕30周。在約孕30周時(shí)，NSAIDs可能會(huì)導(dǎo)致胎兒心臟問(wèn)題。如醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為確有必要在孕20到30周期間使用NSAIDs，應(yīng)將使用限制在最短時(shí)間內(nèi)的最低有效劑量。說(shuō)明書(shū)修改還指出，如NSAIDs用藥時(shí)間超過(guò)48小時(shí)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮超聲監(jiān)測(cè)羊水量。

  FDA同時(shí)更新了用于成人的NSAIDs非處方藥的藥品標(biāo)簽（Drug Fact labels）。現(xiàn)有標(biāo)簽已含有避免在孕期后3個(gè)月使用NSAIDs的警告信息，因?yàn)榇似陂g使用NSAIDs可能會(huì)給胎兒帶來(lái)問(wèn)題或出現(xiàn)分娩并發(fā)癥?，F(xiàn)有標(biāo)簽也已建議孕婦和哺乳期婦女在使用NSAIDs前應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)務(wù)人員。

  對(duì)于上述建議有一種例外情況：在醫(yī)務(wù)人員的專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)下，于孕期任何時(shí)間，因某些妊娠相關(guān)情況使用低劑量-81毫克的非甾體抗炎藥阿司匹林。

  給孕婦的建議和信息

  除非醫(yī)務(wù)人員有特別建議，孕婦在孕20周或之后不應(yīng)使用NSAIDs，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)給胎兒帶來(lái)問(wèn)題。孕期使用NSAIDs，特別是在孕20周或之后，用藥前應(yīng)與醫(yī)務(wù)人員討論用藥的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。由于許多OTC藥品，包括用于治療疼痛、感冒、流感和失眠的藥物，也含有NSAIDs，因此閱讀藥品標(biāo)簽以確定是否含NSAIDs是非常重要的。如果不確定某種藥是否含NSAIDs，應(yīng)咨詢(xún)藥師或醫(yī)務(wù)人員。除NSAIDs以外的其他藥物，如對(duì)乙酰氨基酚，也可以用于治療懷孕期間的疼痛和發(fā)熱。咨詢(xún)藥師或醫(yī)務(wù)人員以決定哪種藥物適合使用。

  給醫(yī)務(wù)人員的建議和信息

  FDA建議醫(yī)務(wù)人員應(yīng)限制給孕20至30周的孕婦處方NSAIDs，避免給孕30周后的孕婦處方NSAIDs。如認(rèn)為NSAIDs治療是必要的，應(yīng)將使用盡可能限制在最短時(shí)間和最低有效劑量。正如NSAIDs的現(xiàn)有說(shuō)明書(shū)中所描述的那樣，避免在孕30周及以后使用NSAIDs，因?yàn)檫@會(huì)增加胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早閉合的風(fēng)險(xiǎn)。需注意，上述建議不適用于為治療某些妊娠相關(guān)情況所處方的低劑量-81毫克阿司匹林。

  如NSAIDs治療超過(guò)48小時(shí)，應(yīng)考慮超聲監(jiān)測(cè)羊水量；如發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)少，應(yīng)停止使用NSAIDs并根據(jù)臨床實(shí)際跟蹤孕婦情況。

  （美國(guó)食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-recommends-avoiding-use-nsaids-pregnancy-20-weeks-or-later-because-they-can-result-low-amniotic

EMA警示氯喹和羥氯喹的精神障礙風(fēng)險(xiǎn)

  2020年11月27日，歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）發(fā)布消息，藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）在審查了所有可用數(shù)據(jù)后，確認(rèn)氯喹或羥氯喹的使用與精神障礙和自殺行為風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，建議更新所有含氯喹或羥氯喹藥品的產(chǎn)品信息。

  EMA在收到西班牙藥品管理局（AEMPS）就使用羥氯喹治療COVID-19的患者中發(fā)生6例精神疾病的通報(bào)后，于2020年5月啟動(dòng)了此次審查，AEMPS通報(bào)患者服用的羥氯喹劑量高于批準(zhǔn)劑量。氯喹和羥氯喹在歐盟被批準(zhǔn)用于治療某些自身免疫性疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和狼瘡），以及瘧疾的預(yù)防和治療。這兩種藥物都沒(méi)有被授權(quán)用于COVID-19治療，但都超適應(yīng)癥用于COVID-19患者的治療。然而，大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，氯喹和羥氯喹在治療COVID-19方面并沒(méi)有顯示出任何有益作用。

  鑒于氯喹和羥氯喹在COVID-19大流行期間的使用情況，EMA曾于2020年4月和5月提醒醫(yī)務(wù)人員此類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)。氯喹和羥氯喹即使在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中以批準(zhǔn)的劑量使用，也會(huì)導(dǎo)致多種精神疾病。在某些含氯喹或羥氯喹藥品的產(chǎn)品信息中，精神障礙和自殺行為已被列為罕見(jiàn)或發(fā)生頻率未知的不良反應(yīng)。

  PRAC通過(guò)此次審查確認(rèn)，無(wú)論患者此前是否存在精神健康問(wèn)題，使用氯喹和羥氯喹都可能發(fā)生精神障礙，有時(shí)可能是嚴(yán)重的精神障礙?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于羥氯喹，此類(lèi)不良反應(yīng)可能在開(kāi)始治療后的第一個(gè)月出現(xiàn)；對(duì)于氯喹，尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)來(lái)確定明確的時(shí)間表。

  PRAC建議更新所有含氯喹或羥氯喹藥品的產(chǎn)品信息，以便向醫(yī)務(wù)人員和患者提供更好的信息，警示自殺行為和精神障礙風(fēng)險(xiǎn)。

  使用氯喹或羥氯喹藥品的患者如果出現(xiàn)精神健康問(wèn)題（如產(chǎn)生不理性的想法、焦慮、幻覺(jué)、感到困惑或抑郁，包括自殘或自殺意念），或周?chē)娜俗⒁獾交颊叩倪@些表現(xiàn)，應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生。

  （歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-23-26-november-2020

EMA修改選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等的產(chǎn)品信息警示產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)

  2020年10月26日，歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）發(fā)布消息，修改西酞普蘭（citalopram）、去甲文拉法辛（desvenlafaxine）、艾司西酞普蘭（escitalopram）、氟西汀（fluoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、米那普侖（milnacipran）、帕羅西?。╬aroxetine）、舍曲林（sertraline）、文拉法辛（venlafaxine）、沃替西?。╲ortioxetine）的產(chǎn)品信息（product information），警示產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)。

                                        

譯者注：去甲文拉法辛和沃替西汀國(guó)內(nèi)未上市。此次PRAC也提出了沃替西汀的產(chǎn)品信息修訂建議，詳情可參見(jiàn)文后的原文鏈接。

  EMA藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）綜合考慮了出血事件與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、沃替西汀之間的已知關(guān)聯(lián)性，以及關(guān)于孕婦使用抗抑郁藥，特別是SSRIs和SNRIs，發(fā)生產(chǎn)后出血的部分觀察性研究結(jié)果。根據(jù)證據(jù)審查結(jié)果，米氮平、曲唑酮、阿米替林和安非他酮（包括其與納曲酮的組合）的產(chǎn)品信息暫不要求更新；阿米替林（Lundbeck）原研上市許可持有人（MAH）需在下一個(gè)PSUSA（PSUR single assessment）程序中監(jiān)測(cè)出血和產(chǎn)后出血事件；度洛西汀目前已達(dá)成一致的措辭足以提示上述風(fēng)險(xiǎn)。

  PRAC審議了原研MAH對(duì)措辭的意見(jiàn)以及對(duì)產(chǎn)后出血事件發(fā)生頻率的討論，同意含西酞普蘭、去甲文拉法辛、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛產(chǎn)品的MAH在PRAC建議發(fā)布后的2個(gè)月內(nèi)提交變更，按如下要求修改產(chǎn)品信息（帶下劃線(xiàn)的部分為此次新增內(nèi)容）：

  產(chǎn)品特性概要（Summary of product characteristics）

  4.4．使用時(shí)的特別警告和注意事項(xiàng)

  SSRIs/SNRIs可能增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)4.6和4.8節(jié)）。

  4.6．生育、懷孕和哺乳

  觀察數(shù)據(jù)表明，在分娩前一個(gè)月內(nèi)暴露于SSRI/SNRI會(huì)增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)（小于2倍）（見(jiàn)4.4、4.8節(jié)）。

  4.8．不良反應(yīng)

  SOC生殖系統(tǒng)與乳房疾?。?u>產(chǎn)后出血*；頻率未知

  在不良反應(yīng)表下添加產(chǎn)后出血屬于類(lèi)效應(yīng)（class effect）的注釋?zhuān)?此事件在SSRIs/SNRIs治療類(lèi)別中已有報(bào)告（見(jiàn)4.4、4.6節(jié)）。

  包裝標(biāo)簽（Package leaflet）

  2. 服藥前需要了解的內(nèi)容

  警告和注意事項(xiàng)

  在使用本品之前，請(qǐng)先咨詢(xún)醫(yī)生，尤其如果有以下情況：

  ?出血性疾病史[……]，或懷孕（請(qǐng)參閱“懷孕”）

  懷孕

  如果在懷孕快要結(jié)束時(shí)使用本品，則分娩后不久發(fā)生陰道大出血的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，特別是如果有出血性疾病史。應(yīng)告知醫(yī)生或助產(chǎn)士您正在使用本品的消息，以便他們?yōu)槟岢鼋ㄗh。

  4. 可能的副作用

  頻率未知

  ?分娩后不久陰道大出血（產(chǎn)后出血），有關(guān)更多信息請(qǐng)參閱第2節(jié)中的“懷孕”。

  （歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-28-september-1-october-2020-prac-meeting_en.pdf

 

英國(guó)警示吡非尼酮的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

  2020年11月16日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示吡非尼酮的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)并提出了治療建議。

  嚴(yán)重肝損傷病例

  吡非尼酮（商標(biāo)名Esbriet）是一種抗纖維化和抗炎藥，用于治療特發(fā)性肺纖維化。目前已知吡非尼酮常會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）升高，在罕見(jiàn)的情況下還伴有膽紅素升高。

  歐洲最近的一項(xiàng)安全性數(shù)據(jù)評(píng)估發(fā)現(xiàn)了數(shù)例與吡非尼酮有關(guān)的嚴(yán)重藥物性肝損傷上市后報(bào)告，包括個(gè)別死亡病例。報(bào)告的事件包括肝炎、肝損傷和肝衰竭。嚴(yán)重肝損傷報(bào)告被認(rèn)為是不常見(jiàn)的（在服用吡非尼酮的人群中發(fā)生率可從1/100到1/1000），吡非尼酮對(duì)于獲批適應(yīng)癥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比仍然是正向的。雖然病因尚不清楚，但特異性反應(yīng)可能是使用吡非尼酮后產(chǎn)生藥物性肝損傷的潛在原因。

  新的風(fēng)險(xiǎn)最小化建議

  根據(jù)評(píng)估結(jié)果，吡非尼酮產(chǎn)品信息中關(guān)于潛在肝毒性的現(xiàn)有警告將得到加強(qiáng)，以納入吡非尼酮引起的臨床相關(guān)藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。雖然治療前和治療期間肝功能監(jiān)測(cè)的建議沒(méi)有改變，但將增加新的建議，以盡量減少吡非尼酮用藥患者的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)品特性概要新增了警告，要求對(duì)報(bào)告了癥狀或出現(xiàn)臨床指征表明可能為肝損傷的患者立即進(jìn)行肝功能檢測(cè)，必要時(shí)調(diào)整吡非尼酮?jiǎng)┝炕蛲Ｖ怪委?。已發(fā)送了致醫(yī)生函，告知醫(yī)生上述信息，并對(duì)教育材料和處方者清單（prescriber checklist）進(jìn)行了更新，以反映新的建議。此外，還引入了一份有針對(duì)性的調(diào)查問(wèn)卷，吡非尼酮的上市許可持有人將使用該問(wèn)卷隨訪(fǎng)醫(yī)務(wù)人員，以獲得其報(bào)告的嚴(yán)重肝損傷病例的進(jìn)一步細(xì)節(jié)。

  死亡病例詳情

  文獻(xiàn)^1,2報(bào)道了2例與吡非尼酮有關(guān)的藥物性肝損傷致死病例。藥物性肝損傷和隨后的肝衰竭分別發(fā)生在開(kāi)始吡非尼酮治療后1個(gè)月和12個(gè)月。病例1，患者表現(xiàn)為急性肝衰竭和3級(jí)肝性腦病，并伴有肝功能檢測(cè)值升高、黃疸和精神狀態(tài)改變。停用吡非尼酮后，患者（無(wú)導(dǎo)致急性肝衰竭的其他明顯原因）出現(xiàn)器官衰竭并死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)與藥物性肝損傷一致。病例2，患者接受吡非尼酮治療1年后，開(kāi)始同時(shí)使用埃索美拉唑治療，3天后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。停用兩種藥物，但患者仍因黃疸、瘙癢、惡心和疲勞而住院，并伴有轉(zhuǎn)氨酶的進(jìn)一步升高。肝活檢顯示藥物性肝損傷，患者死于敗血癥、乳酸性酸中毒和多器官衰竭。埃索美拉唑是已知的細(xì)胞色素P450酶底物，這些酶在吡非尼酮代謝中很重要，該研究的作者假設(shè)這可能導(dǎo)致了潛在的藥物相互作用。

  MHRA建議，在開(kāi)始使用吡非尼酮治療前進(jìn)行肝功能檢測(cè)（ALT、AST和膽紅素），用藥期間的前6個(gè)月每月進(jìn)行一次，之后每3個(gè)月一次。患者如出現(xiàn)可能提示肝損傷的癥狀，包括疲勞、厭食、右上腹部不適、深色尿或黃疸，應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)估和肝功能檢測(cè)。如果轉(zhuǎn)氨酶顯著升高或出現(xiàn)肝損傷的臨床體征和癥狀，請(qǐng)根據(jù)以下內(nèi)容調(diào)整用量或中斷治療。

  轉(zhuǎn)氨酶異常的用量調(diào)整

  轉(zhuǎn)氨酶實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值達(dá)正常上限（ULN）3~5倍，無(wú)膽紅素升高：

  ● 排除其他原因。

  ● 密切監(jiān)測(cè)病人。

  ● 考慮停用其他與肝毒性相關(guān)的藥物。

  ● 如果患者使用了與吡非尼酮代謝有關(guān)的CYP同工酶抑制劑，請(qǐng)考慮可能的藥物相互作用，例如：氟伏沙明（CYP1A2）、胺碘酮（CYP1A2和CYP2C9）、氯霉素（CYP2C19）和氟西?。–YP2D6）。

  ● 如果臨床適宜，減少吡非尼酮的用量或中斷治療。

  ● 一旦肝功能檢測(cè)值恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，如果患者耐受，將吡非尼酮的用量重新加大到推薦日劑量。

  轉(zhuǎn)氨酶實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值達(dá)正常上限（ULN）3~5倍，伴高膽紅素血癥或肝損傷的臨床癥狀或體征：

  ● 永久停用吡非尼酮；不得再次使用。

  轉(zhuǎn)氨酶實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值高于正常上限（ULN）5倍：

  ● 永久停用吡非尼酮；不得再次使用。

  有關(guān)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步信息

  在吡非尼酮的臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中已觀察到治療引起的肝臟不良事件的累積發(fā)生率增加，其中大多數(shù)是實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值異常，沒(méi)有臨床癥狀和體征。吡非尼酮禁用于重度或終末期肝病患者。

  參考文獻(xiàn)

  1.Verma N and others. ‘Drug idiosyncrasy due to pirfenidone presenting as acute liver failure: Case report and mini-review of the literature’. Hepatol Commun 2017; volume 2: pages 142–147. 

  2.Benesic A and others. ‘Acute liver failure during pirfenidone treatment triggered by co-medication with esomeprazole’. Hepatology 2019; volume 70: pages 1869–71. 

  （英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/pirfenidone-esbriet-risk-of-serious-liver-injury-updated-advice-on-liver-function-testing

 

英國(guó)警示安非他酮及其聯(lián)合使用其他5-羥色胺類(lèi)藥物的血清素綜合征風(fēng)險(xiǎn)

  2020年11月16日，英國(guó)藥品和健康醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布消息，警示安非他酮的血清素綜合征（serotonin syndrome，又名5-羥色胺綜合征）風(fēng)險(xiǎn)，特別是在過(guò)量使用或與其他5-羥色胺類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)。

  給醫(yī)務(wù)人員的建議：

  ● 已有與使用安非他酮以及安非他酮聯(lián)合使用其他5-羥色胺類(lèi)藥物（例如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑）有關(guān)的血清素綜合征病例報(bào)告。

  ● 臨床上需要同時(shí)處方其他5-羥色胺類(lèi)藥物時(shí)：

    不要超過(guò)建議劑量；

    提醒患者在治療開(kāi)始時(shí)和任何劑量調(diào)整時(shí)的血清素綜合征輕度癥狀，以及在發(fā)生這種情況時(shí)尋求醫(yī)療建議的重要性。

  ● 如果懷疑血清素綜合征，則根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度降低安非他酮的劑量或停止安非他酮治療。

  醫(yī)務(wù)人員應(yīng)給患者如下建議：

  ● 如被告知可能有發(fā)生血清素綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，患者需注意相關(guān)癥狀，包括如下輕度癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉、心率加快和激越等（完整列表見(jiàn)后），出現(xiàn)這些癥狀要告訴醫(yī)生。

  ● 使用安非他酮絕對(duì)不要超過(guò)處方劑量；

  ● 一定要閱讀患者信息（patient information leaflet），了解需要注意的副作用以及何時(shí)尋求醫(yī)療建議。

  血清素綜合征病例

  安非他酮（商品名Zyban）是戒煙輔助藥，與尼古丁依賴(lài)性患者的動(dòng)機(jī)支持結(jié)合使用。它還被授權(quán)與納曲酮（商品名Mysimba）聯(lián)合使用，減少熱量攝入、增加身體活動(dòng)，用于肥胖或超重并伴發(fā)疾病的成年人的體重控制。

  歐洲最近針對(duì)Zyban的一項(xiàng)安全性數(shù)據(jù)評(píng)估發(fā)現(xiàn)至少8例血清素綜合征（一種可能危及生命的疾?。┎±?，并認(rèn)為是安非他酮和5-羥色胺類(lèi)藥物之間的相互作用導(dǎo)致血清素綜合征。此次評(píng)估還確定了6例有良好證據(jù)顯示與安非他酮過(guò)量使用有關(guān)的病例，這些患者中，絕大多數(shù)是故意超處方劑量使用。

  安非他酮的產(chǎn)品信息（產(chǎn)品特征概要和患者信息）已經(jīng)更新了安非他酮與5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRIs）或5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）聯(lián)合使用的血清素綜合征上市后報(bào)告。如果臨床需要同時(shí)使用其他5-羥色胺類(lèi)藥物，則應(yīng)告知患者血清素綜合征有哪些輕度癥狀以及出現(xiàn)癥狀時(shí)應(yīng)就醫(yī)，特別是在治療開(kāi)始時(shí)和劑量增加期間。產(chǎn)品信息中還包括了在過(guò)量使用安非他酮的患者已有血清素綜合征報(bào)告的有關(guān)建議。

  截至2020年10月，英國(guó)黃卡計(jì)劃（the Yellow Card scheme）已經(jīng)收到3份與安非他酮相關(guān)的血清素綜合征報(bào)告，其中1份可能存在過(guò)量使用，另外2份與同時(shí)使用抗抑郁藥有關(guān)。

  血清素綜合征的癥狀和體征

  血清素綜合征是一種5-羥色胺過(guò)度刺激的醫(yī)源性疾病，其可能機(jī)制被認(rèn)為與5-HT1A受體的過(guò)度刺激有關(guān)。最常發(fā)生在同時(shí)使用兩種或兩種以上具有不同藥理機(jī)制的5-羥色胺類(lèi)制劑時(shí)，或在沒(méi)有足夠清除期的情況下連續(xù)使用此類(lèi)藥物時(shí)。然而，血清素綜合征也可能與5-羥色胺類(lèi)制劑的單藥使用有關(guān)，特別是在高劑量的情況下。

  血清素綜合征的癥狀和體征可能包括精神狀態(tài)改變（例如：激越、幻覺(jué)、昏迷）、自主神經(jīng)不穩(wěn)定（例如：心動(dòng)過(guò)速、血壓不穩(wěn)定、體溫過(guò)高）、神經(jīng)肌肉異常（例如：反射亢進(jìn)、不協(xié)調(diào)、僵直）和胃腸道癥狀（例如：惡心、嘔吐、腹瀉）。

  如果懷疑血清素綜合征，則應(yīng)根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度考慮降低安非他酮的劑量或停止安非他酮治療。

  給患者的建議：

  確?；颊咴陂_(kāi)始使用安非他酮時(shí)，就知道出現(xiàn)以下任何副作用均應(yīng)復(fù)診以檢查用藥情況，特別是同時(shí)服用抗抑郁藥（如SSRIs或SNRIs）時(shí)：

  ● 精神狀態(tài)改變（例如：激越、幻覺(jué)）；

  ● 胃腸道癥狀（例如：惡心、嘔吐、腹瀉）；

  ● 體溫高于38℃；

  ● 心率增加；

  ● 血壓不穩(wěn)定的跡象，如面部潮紅、頭痛、出汗、短時(shí)間頭暈；

  ● 夸張的反射；

  ● 肌肉僵硬；

  ● 缺乏協(xié)調(diào)。

  早期癥狀可能是胃腸道癥狀或心率加快和激越。

  關(guān)于安非他酮信號(hào)傳導(dǎo)途徑

  安非他酮是去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑（NDRI）。盡管安非他酮主要影響多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，但是有一些已發(fā)表的證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能、去甲腎上腺素能和血清素能信號(hào)之間存在交叉反應(yīng)。這些信號(hào)通路之間的確切關(guān)系尚不清楚。

  參考文獻(xiàn)

  1.Cooper BR and others. ‘Behavioral and biochemical effects of the antidepressant bupropion (Wellbutrin): evidence for selective blockade of dopamine uptake in vivo’. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1980; volume 215: pages 127–134.

  2.Warner C, Shoaib M. ‘How does bupropion work as a smoking cessation aid?’ Addict Biol 2005; volume 10: pages 219–31.

  （英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/bupropion-zyban-risk-of-serotonin-syndrome-with-use-with-other-serotonergic-drugs